2020/12/09
近期FDA发布了关于在COVID-19公共卫生紧急事件期间批获分子流感和RSV检测的修正版执行政策。由于许多流感和RSV测试使用的成分与SARS CoV-2分子分析的成分相同，因此制定了该项政策，以帮助在流感季节出现试剂耗材的短缺。该政策将有助于扩大获得FDA批准用于检测和鉴定流感病毒的分子检验的机会，包括那些识别RSV的流感检测。
另外，FDA虚拟市政厅系列——立即生效的关于冠状病毒（COVID-19） 诊断测试指南的发布（问答形式），CAIVD将重点内容翻译并提炼出来，以飨读者。FDA参与直接审阅EUA和Pre EUA的人员大概100人左右，背后另有大量的以各种方式提供帮助的工作人员。本次问答内容主要有关公共卫生紧急情况下SARS CoV-2测试开发和验证的技术问题。由CDRH的产品评估和质量部门的体外诊断和放射卫生办公室主任Timothy Stenzel博士及体外诊断和放射卫生办公室副主任Toby Lowe博士带来简短的更新报告。
Q1：我们正在与其他试剂开发人员共同开发一种基于比色的LAMP检测方法，我们希望开源我们的测试从而为无症状人群的反复筛查提供便宜的可扩展选项。在此协同合作过程中，如果我们建立了引物并提供了以CDC PCR方法为主体引物的参考信涵，那么每个独立开发者还需要进行重复验证吗？
A：我们对这种开源的测试方式非常感兴趣，耶鲁大学的唾液检测是第一个获得授权的检测方法。就您所知，与检测性能相关的数据是可以以多种方式加以利用，其中有两种主要方法。
一、 独立获得试剂盒的授权，之后就可以为其他开发人员提供引用权，从而让其他开发人员可以复制、链接并使用您提交的数据。如果他们在所有相关产品上都使用相同的供应商并且与您使用相同的产品目录号，那么这种方式将非常容易。
二、 我们对检测方法进行授权，像耶鲁大学的唾液检测一样。该方法可以设想成给您或任何其他赞助商同等的灵活性，就像耶鲁实际上可以指定允许使用其获授权检测方法的实验室，因此使用耶鲁唾液检测方法的实验室也受耶鲁EUA的保护。
如果被授权的开发者对测试添加了您未提交的新内容，我们将评估有关更改的相关数据。然后，您可以与开发人员商讨，互相给予引用权。对方可以从整个EUA中指定自己拥有的权利，可以是有限制的，也可以是完全开放的。但是基本上双方可以相互交叉引用彼此的检测方法，这绝对会有协同作用。如果在核心测试中使用的组份完全相同，那么这在减少任何形式的重复上也会有协同作用。但我们不建议这样做，因为这样的话检测产品基本上是相同的功能作用。
Q2：关于POCT抗体检测试剂盒使用注意的问题。Sure-Tech抗体检测试剂盒仅授权用于POCT手指针刺全血样本。这导致了误解，以为静脉抽取全血不能用于POCT。是否可以纠正这种观点，POCT可以用指尖血和静脉抽取全血，而非血浆和血清？
A：没错，对POCT样本检测是这样。医生办公室可以抽取全血并允许在POCT实验中使用全血。血浆或血清很可能就会有所不同。虽然一些开发人员会用到POCT。但一般来说，这些测试单位并未具备能力并确保其性能稳定，因此需要在此澄清。
Q3：关于快速抗原检测的回顾性研究问题。作为非VTM样品，模板上表明应有五个新鲜样本用于回顾性研究，您推荐使用新鲜干拭子还是冷冻的？
A：如果是冷冻拭子，那么只评估冷冻拭子上市前的数据，这样不客观。因此我们不想要求用户冷冻这些拭子。大多数POCT检测点都没有冷冻箱，因此这不切实际，建议至少有五个新鲜的阳性样品。
Q4：特朗普总统表示，在很短的时间内会有一些检查，不一定需要医生来做，这是否意味着更多的测试不需要像目前这样需要专业医疗人员来测试，他指的是COVID-19非处方测试吗？
A：FDA强调并推荐了称为OTC非处方或直接面向消费者测试的建议。
Q5：COVID-19检测需要用到人工智能。如果计划使用支持向量机来协助对检测结果进行阳性或阴性分类，我们在阅读模板时发现了一些描述，不知该软件验证需要达到什么程度？是否需要看到所有典型的联合文档，比如测试分析，需求规范，设计规范及完整的验证套件？
另外，如果计划让每个终端用户将AI算法校准到他们的仪器上，是否会将校准集包括在更改计划中？是否也包括需要作为医疗设备预规范的软件或算法更改方案？关于分子模板的问题，要求中描述的“软件应确认没有缺陷”这句话所要达到的软件验证深度的期望值是什么？
A：对于EUA来说，无论何时涉及软件，通常都不会要求提供全面授权的大量软件文档。相反，开发人员在授权之前关注的应是最关键的组件。目的是在软件发布时没有明显的错误，这些错误会导致不准确的结果。所以对EUA来说，这是一个低得多的门槛。确切地说，FDA的建议在某种程度上取决于具体的软件，它的预期用途和它的实用性。
Q6：对唾液收集器-它可能不是专门应用于COVID-19，比如说可以用于任何种类的基因检测、亲子鉴定等等，是否需要在FDA注册，并且任何已被批准用于唾液采集的EUA都可以使用呢？
A：不可以，但需提供更多的解释。如果提问是需要注册和备案，或者是否有其他要求，特别是对RNA保存的唾液收集设备，它们通常需要FDA批准或EUA形式的授权。如果只是一个空管，里面没有防腐剂或任何东西，就是一只没有涂层、没有防腐剂、没有UTM或其他东西的空管。对于一个试剂开发者，并且在试剂说明中提到样本采集是用空试管完成的，只是一个市场上可买到的无菌管，但没有做任何声明，或者试管的开发人员没有对RNA保存做任何声明，那么作为试剂开发人员将为测试的一个组成部分承担责任。
另一方面，如果是无菌管的制造商，想把这些无菌管用于唾液收集和RNA保存，即使它是一个完全空的试管，那么FDA希望看到一些性能证明与一个代表性的测试。希望这只管子符合RNA保存唾液收集装置的监管要求。而且它不仅仅保存SARS-CoV-2的唾液，其他都需要FDA的审查。如果对SARS-CoV-2提出要求，则需要得到授权。如果不明确表示对SARS-CoV-2作出声明，包括对任何 RNA的保存，仅仅是唾液收集装置并且声明与SARS-CoV-2无关，FDA仍然有监管要求。
Q7：为了获得OTC非处方应用与Rx非实验室用途声明相比所需的性能，是不是99%无症状受试者阴性符合率的原因仅限于处方使用？作为关键的性能指标而限制了其非实验室使用测试？
A：回答否定。在家庭测试的特异性上，FDA会考虑较低的特异性，还取决于其他相应的考虑，比如标签和培训——诸如此类。因此，建议和模板的内容并不阻碍任何OTC的授权。
Q8：大多数经授权的复合产品似乎都是采用现有的产品并添加SARS-CoV-2的相关检测。请问是否愿意接受一种非现有的具有多种分析物的复合测试以用于EUA授权？比如SARS-CoV-2和RSV。
A：首先，我们欢迎任何新的包括SARS-CoV-2病毒的多项测试。对于流感或RSV，目前有针对这些项目的全面授权测试。
我们正在要求尚未获得FDA授权的多项测试复合产品，由FDA授权他们添加SARS-CoV-2。如果有人要使用全新的多项测试，也许他们是在先前的SARS-CoV-2测试的EUA中添加，我们希望看到有关非SARS-CoV-2项目的更多数据。
通常的情况下，我们对EUA上市后会做进一步研究。因此，我们向所有人保证，这些研究是确保所拥有的授权。与此同时，我们会在上市前尽可能将程序简化。当前发布的模板分子测试，其中已包括将SARS-CoV-2添加到现有的呼吸盘的测试，以及我们对非现有的多分析性呼吸盘的预期测试的要求细则，我们已经批获了这两种类型的测试。
Q9：关于居家收集的EUA认证，我们担心在EUA允许范围内会限制我们的渠道拓展。所以如果有必要的话，是否可以对EUA进行修改？
现在我们有一个EUA自助收集系统，在收集后它会被送到Eurofins实验室并且在高复杂的环境中进行实际测试。不管试剂盒是来自Eurofin或是药房，最终都会回到Eurofin的实验室进行测试。我们要求是否能通过药房分发试剂盒。
A：这取决于您拥有的授权，如果您们获得了CLIA批准，那么就可以将试剂盒直接分发到药房。目前您只需要在EUA中添加额外分销商，然后可以通过您的首席审查员或邮箱联系我们，我们可以帮助完善这一点。
Q10：如果一个样本收集设备与LDT一起使用，该收集设备是否需要自己的EUA或者它是否可以成为EUA测试的一部分?
A：对于家庭采集和测试来说，都是需要经过授权的，并不被定义为LDTs。关于标本采集装置的要求，则需要合法销售的标本采集装置，以及可供大家使用的合法销售渠道。
如果实验室想要使用目前没有授权的SARS-CoV-2收集装置， 则需要做一个测试系统或者独立的收集设备评估，并需要为此承担监管责任。
Q11：目前在LDT正在使用的光谱管有自己的EUA。但如果我们想使用自己的LDT及家用光谱管收集器是否仍然需要一个EUA？
A：光谱管本身并没有被授权作为家庭收集试剂盒，它被授权作为一个独立的收集设备，但它不包括一切。我们希望看到当在家里收集时，装备是如何分布的以及是如何从个体接收的全过程。收集需要的所有步骤，包括在对应的实验室所用注册的试剂盒并恰当采集到样本，并且将它包装起来以正确的方式运送，在规定时间内把它送回实验室。我们将确保所有的这些步骤并在家庭采集模板中汇总更多的信息。
所以对于光谱设备来说，只要通过了授权，就可以合法地用于家庭收集试剂盒中。但是家庭收集试剂盒作为一个整体来全盘考虑，确实需要被授权。
Q12：作为实验室，我们应该如何评估免疫状态和判定COVID-19疫苗接种的人群给药后测定血清学反应的时间，或识别针对刺突病毒抗原或核衣壳病毒抗原的特异性抗体，或者确定疫苗有效性的预期信号或滴度?
A：FDA的生物制品中心CBER负责疫苗的审查，他们已经明确表示，不会把任何诊断作为疫苗批准的一部分。
到目前为止，我们还没有授权任何与此直接相关的测试。我们已经授权中和抗体测试还有一些半定量测试，可能有助于探索和研究这一问题。我们关注最新的血清学检测是为了提供我们认为准确的可用于IFUs中指定的适应症的检测，并使该资源用于可能导致其他方面的研究测试。
Q13: 我们正在研发一种家用型快速抗原检测试剂盒。请问，您觉得对于其设计和表现方面处方版和非处方版会考虑哪些差异？
A：家用型的处方版快速抗原检测试剂盒与非处方版相比会有一些限制，比如它可能会有年龄的限制。对于任何基于处方的检测，我们建议不要用来检测无症状患者，除非开发者特别声明他们的检测试剂盒被授权用于无症状筛查。对于完全非处方的检测，终端用户将会自行决定针对有症状或无症状患者进行检测，并对他们的检测结果进行解释。
我们对于非处方检测所进行的审批要求是非常低的。通常需要通过大约十名无症状患者的检测获得上市前授权，有时会进行进一步的上市后检测和上市后研究。
Q14: 我们6个月前申请了血清学检测的紧急使用授权申请，但由于我们处于较低的优先级至今还未被评审。所以我想问我们的血清学检测是否还有希望得到评审？
A：我们已经收到了数百份血清学检测申请。在过去两周，我们作出了约65个有关血清学检测方面的决定，我们正在利用现有资源尽快地完成工作。在申请大幅增加的同时, 负责新冠病毒应用申请的工作人员增加了2倍。
但对于那些进行非新冠病毒检测申请的研发者来说，他们的申请程序可能会受到影响。在仍需要处理新冠病毒以外的其他健康问题时，我们需要在COVID和非COVID上尽可能保持平衡。
Q15：如果使用回顾性样品，模板建议20%应该是低阳性，您建议的CT值是多少? 如果我们有5个新鲜阳性样本，床旁检测的快速抗原检测是否足以进行回顾性研究？
A：这5个新鲜的阳性样本在检测过程中分布的不像我们想的那么好。您可以将推荐所需测试数量分布到试验基地和用户中。我们所需检测的5例样本都是阳性新鲜样品，我们想看到新鲜样品的准确性。
至于低阳性，这某种程度上取决于您的测定参照。我们会根据最低检测限和检测域值给您低阳性参照的具体范围。所以我会建议您和主审查员联系或者通过邮箱咨询特定的分子测试参照值及是否属于低阳性。
Q16: 对于在非实验室中使用的快速直接抗原检测，是否能在欧洲进行直接抗原检测试剂盒的性能检测? 如果这样做，还需要美国的试验基地吗？人口分布和统计数据是否有必要在某种程度上反映美国受检人群中的情况?
A：对于床旁检测研究。我们希望开发者能给用户提供说明书，譬如英语和西班牙语版本的床旁检测快速指南。通常，我们允许此类研究完全在美国境外进行，但在有可能的情况下，我们也希望看到在美国进行的检测。
我们希望看到在美国进行的家庭使用, 非实验室的真正床旁检测研究以反映美国用户。毕竟在欧洲和世界其他地方的床旁检测点可能和我们的不一样。我们发现很多“床旁检测研究”是在高复杂类型的实验室环境中完成的，但这并不是床旁检测研究。
我们还鼓励在可能的情况下将年龄合适的儿科人群也包括在内，尽管我们目前认为孩子和成人之间并没存在区别。
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